Такие лекарственные препараты, как тетрациклины, делят на:
Естественные:
- окситетрациклин (террамицин);
- тетрациклин.
Полусинтетические:
- метациклин (рондомицин);
- доксициклин (вибрамицин, юнидокс);
- миноциклин (миноцин).
Полусинтетические тетрациклины отличаются от естественных особенностями их фармакокинетических характеристик. Применявшиеся ранее препараты тетрациклиновой группы хлортетрациклин, морфоциклин и некоторые другие исключены из номенклатуры лекарственных средств.
Тетрациклин детям - инструкция по применению
Фармакологическое действие тетрациклинов:
Эти препараты нарушают синтез РНК на уровне 30-S-субъединицы рибосом. Фармакологический эффект – бактериостатический. Спектр действия тетрациклинов – очень широкий и для всех тетрациклинов одинаковый. Среди резистентных к ним микроорганизмов надо отметить следующие: стафилококки, энтерококки, коринебактерии, Ps. aeruginosa, Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia, цитробактер, энтеробактер, ацинетобактер, протей (индол-продуцирующий), серрации, микобактерии туберкулеза и лепры, Cl. difficile, бактероиды, гемофильная палочка типа «b», простейшие (кроме амеб) и грибки.
Другими словами, спектр действия тетрациклинов близок к спектру действия левомицетина. Главное отличие спектра – тетрациклины не влияют на бактероиды, гемофильную палочку типа «b», Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia. Доксициклин влияет на геликобактер пилори. Вторичная резистентность микроорганизмов к тетрациклинам развивается достаточно медленно. Она носит перекрестный характер в данной группе, то есть если у микроорганизма появляется устойчивость к одному из тетрациклинов, то назначать другой бессмысленно. Исключением является только миноциклин.
Показания к применению тетрациклинов:
Согласно инструкции применения все тетрациклины детям назначают внутрь, но окситетрациклин используют местно, тетрациклин можно вводить внутримышечно, доксициклин – внутривенно. Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта естественных тетрациклинов около 50%. Препараты лучше всасываются, если они приняты за 1-1,5 ч до еды или спустя 3 ч после приема пищи, тетрациклины нельзя запивать молоком. Они образуют не всасывающиеся комплексы с компонентами пищи, железом, алюминием, магнием, никелем и с кальцием, содержащимся в молоке. Биоусвоение полусинтетических тетрациклинов (доксициклина и миноциклина) приближается к 100% , при этом у них значительно меньше способность образовывать комплексы, уменьшающие их всасывание.
Время возникновения максимальной концентрации в крови составляет при приеме внутрь 2-3 часа, при внутримышечном введении – 1-2 часа. Связывание с белками плазмы крови существенно отличается у разных тетрациклинов, и этот показатель соответственно составляет для окситетрациклина – 20%, тетрациклина – 40%, метациклина – 60%, доксициклина – 95% и миноциклина – 75%.
Они хорошо проникают в различные ткани и жидкости и накапливаются в них. Так, их концентрация в ретикулоэндотелиальной системе, печени, желчи, легких, костях, почках, слизистой оболочке кишечника может быть в 10-15 раз больше, чем в плазме крови; концентрация в плевральной, синовиальной и асцитической жидкости составляет 50-100% от уровня препаратов в крови. Они хорошо (60-80% от концентрации в плазме крови женщины) проникают в амниотическую жидкость, что очень опасно для плода, и в грудное молоко (концентрация равна их уровню в крови матери), следовательно, необходимо отказаться от кормления грудью.
Тетрациклины за счет пассивной диффузии и энергозависимого транспорта проникают внутрь клеток, поэтому могут оказывать действие на внутриклеточных паразитов. Значительно хуже тетрациклины попадают в ликвор (даже при менингите), в слезную жидкость, слюну и кожу. Исключением из этого правила является миноциклин.
Время сохранения терапевтической концентрации данных антибиотиков, а, следовательно, кратность их назначения соответственно равна:
- для окситетрациклина и тетрациклина 4-6 ч (препараты назначают 4 раза в день);
- для метациклина 12 ч (частота приема – 2 (3) раза в день);
- для доксициклина и миноциклина около 24 ч (кратность использование – 1 (2) раза в день).
Элиминация тетрациклинов
Элиминация осуществляется с помощью почек и печени, но роль этих органов в удалении из организма разных препаратов группы существенно отличается.
Например, элиминация окситетрациклина, тетрациклина и метациклина на 50% происходит путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде (препараты эффективны в кислой среде) и на 50% с помощью печени за счет биотрансформации и экскреции с желчью в измененном и неизмененном состоянии. Значительно отличается элиминация доксициклина и миноциклина, которые при необходимости на 90% удаляются из организма печенью с желчью. Поэтому доксициклин и миноциклин нельзя применять больным со сниженной функцией печени, но можно при почечной недостаточности.
Период полуэлиминации из крови для большинства тетрациклинов равен 6-12 ч, он больше только для доксициклина и миноциклина (16 – 18 ч). При почечной недостаточности период полуэлиминации для естественных тетрациклинов и метациклина может увеличиваться до 40-100 ч. Поэтому для них требуется коррекция режима дозирования.
Побочные эффекты тетрациклина
Тетрациклины нельзя назначать через рот одновременно с антацидами, содержащими металлы; с препаратами железа, цинка, меди; с сердечными гликозидами, так как образуются не всасывающиеся комплексы и поэтому уменьшается усвоение антибиотиков на 20-25%. Необходимо принимать эти препараты в разное время, интервал должен быть не менее 2-3 ч.
Препараты нельзя вводить в одном шприце с гепарином, барбитуратами, глюкокортикоидами, макролидами и многими другими препаратами (химическое взаимодействие).
Тетрациклины фармакологически несовместимы с:
- пероральными антидиабетическими средствами, так как увеличивается их эффективность, возникает опасность гипогликемии;
- непрямыми антикоагулянтами, так как могут возникнуть геморрагии;
- миорелаксантами, препаратами магния, так как возникает опасность серьезного нарушения нервно-мышечной передачи;
- аминогликозидами, так как возникает антагонизм;
- левомицетином, так как резко увеличивается опасность гемато- и гепатотоксичности.
Тетрациклин можно комбинировать с макролидами, есть даже готовые комбинации: эрициклин (окситетрациклин + эритромицин), олететрациклин = сигмамицин = тетраолеан (тетрациклин + олеандомицин). Однако в этом случае существует опасность гепатотоксичности.
Недостатки и побочные эффекты тетрациклинов
Рассматривая отрицательное влияние препарата в первую очередь хочется сказать о том, что тетрациклины – токсичные препараты, у них нет избирательности, они нарушают деление как микробных клеток, так и клеток макроорганизма.
В первую очередь происходит повреждение быстро делящихся клеток: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, анемия); нарушение сперматогенеза, а также деления эпителиальных клеток кишечника (диспепсия, эрозии, язвы, стоматит, глоссит, мальабсорбция) и кожи (дерматит, фотосенсибилизация).
Следует обратить внимание, что метациклин фотосенсибилизации не вызывает.
Катаболическое действие тетрациклинов – нарушение белкового синтеза (гипотрофия, снижение резистентности к инфекции, нарушение нервно-мышечной передачи). Особенно велика опасность развития этого действия тетрациклинов у недоношенных новорожденных детей, новорожденных, беременных, людей пожилого возраста; больных, находящихся на длительной гормональной терапии; на фоне дистрофии и миастении.
Гепатотоксичность (уменьшается синтез альбуминов; акарбоксипротромбина, проконвертина и других белков; тормозится метаболизм билирубина и азотистых шлаков).
Нарушение развития костей и зубов ребенка. У детей может возникнуть синдром «тетрациклиновых зубов»: прорезывание после 2 лет, желтый цвет (цвет тетрациклинов), неправильная форма и расположение, часто кариес.
Быстрое внутривенное введение доксициклина, за счет связывания кальция в крови, может привести к возникновению сердечной недостаточности, коллапсу.
При длительном хранении тетрациклинов образуются эпиангидросоединения этих антибиотиков, которые могут нарушать функцию канальцев (синдром Фанкони). В данном случае у таких больных появляются: полиурия, постоянная жажда, ацидоз, протеинурия, глюкозурия, аминоацидурия. Это тяжелое осложнение, при котором функция почек нормализуется иногда лишь через несколько месяцев интенсивной терапии. Поэтому просроченные тетрациклины применять нельзя.
У детей раннего возраста может повыситься внутричерепное давление. Возникают такие побочные эффекты, как явления менингизма: тяжелые головные боли, рвота и т.п. Иногда – летальный исход. При появлении этого осложнения необходимо произвести пункцию и выпустить избыток ликвора (обычно он бывает стерильным).
Дисбактериоз, кандидоз, псевдомембранозный колит, колитный синдром - побочные эффекты.
Миноциклин вызывает вестибулярную ототоксичность (тошноту, рвоту, головокружение, атаксию).
Тератогенность.
