Левомицетин (хлорамфеникол) – синтетический антибиотик, идентичный естественному антибиотику, продуцируемому специальными грибами.
Левомицетин детям - инструкция по применению
Наиболее часто используют следующие препарата левомицетина: левомицетин – основание, левомицетин – стеарат, левомицетин – пальминат, левомицетин – сукцинат.
Левомицетин ингибирует синтез РНК на уровне 50-S-субъединицы рибосом.
Фармакологический эффект – бактериостатический.
Показания к применению Левомицетина:
Спектр действия Левомицетина – очень широкий. Причем на некоторые микроорганизмы, высокочувствительные к левомицетину, антибиотик оказывает бактерицидный эффект: гемофильная палочка типа «+», пневмококки, некоторые штаммы менингококков. На другие микроорганизмы он влияет бактериостатически (Гр. «+» и Гр. «-» – микробы, анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы и др.). Среди резистентных к Левомицетину микроорганизмов надо отметить следующие: стафилококки, энтерококки, коринебактерии, Ps. aeruginosa, цитробактер, энтеробактер, ацинетобактер, серрации, протей (индол-продуцирующий), микобактерии туберкулеза и лепры, CI. difficile, простейшие и грибки.
Вторичная резистентность микроорганизмов к левомицетину развивается медленно и не имеет перекрестного характера с другими группами антибиотиков. Однако вторичная устойчивость к левомицетину возникает быстро у некоторых штаммов шигелл (Зонне, Флекснера 2а).
Фармакологическое действие Левомицетина:
Левомицетин – основание, а также его эфиры со стеариновой и пальмитиновой кислотами согласно инструкции назначают внутрь. Левомицетин–сукцинат вводят внутривенно (реже внутримышечно или в форме аэрозоля в легкие). Левомицетин – основание можно назначать через прямую кишку. Из желудочно-кишечного тракта левомицетин-основание очень хорошо всасывается, причем этому не мешают ни воспаление слизистой оболочки (диарея), ни наличие пищевых масс в кишечнике. Его биоусвоение – более 90%. Однако этот препарат очень горький и может вызвать рвоту.
Левомицетин-стеарат и пальмитат не горькие по вкусу, но левомицетин всасывается только после гидролиза эфиров под влиянием липаз (эстераз) поджелудочной железы или слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
Левомицетин - сукцинат, введенный по инструкции парентерально, первоначально не активен и плохо проникает в ткани, так как это водорастворимый препарат. Поэтому в крови необходимо его превращеняе в левомицетин-основание. Происходит это под влиянием гидролаз, вырабатываемых печенью, почками и легкими.
Следует отметить, что активность липаз в кишечнике, как правило, выше активности гидролаз в крови. Активность ферментов зависит от возраста. Например, известно, что активность липаз у новорожденных и детей до 3 мес жизни крайне низка. Поэтому всасывание из кишечника происходит медленно, и максимальная концентрация антибиотика в плазме крови возникает лишь через 10-12 ч. После 5 мес жизни всасывание его происходит с такой же скоростью, как и у взрослых. Кроме этого, их активность зависит от индивидуальных особенностей пациентов (сопутствующая патология и т.п.), поэтому скорость и полнота гидролиза в кишечнике и крови имеют большие индивидуальные различия.
Следовательно, строго рассчитанная по инструкции вводимая доза Левомицетина не гарантирует получение четкой концентрации препарата в плазме крови, а широта терапевтического действия у препарата мала, поэтому при его назначении необходимо проводить терапевтический мониторинг.
Известно, что время возникновения максимальной концентрации в крови (в среднем через 1 ч) и ее величина при энтеральном и парентеральном пути могут быть равны, а в некоторых случаях даже больше при приеме внутрь. Однако при менингите, когда из-за рвоты, судорог или бессознательного состояния прием антибиотика внутрь невозможен, начинают с парентерального введения, но как можно скорее переходят на назначение внутрь.
Связывание с белками плазмы крови равно 50-60% (у новорожденных 30-40%). Антибиотик левомицетин - основание хорошо и быстро проникает в различные ткани и жидкости (цереброспинальную, плевральную, внутриглазную, синовиальную, перитонеальную, асцитическую, слюну, молоко). Препарат обнаруживают в высоких концентрациях внутри клеток (поэтому он широко эффективен при риккетсиозах, бруцеллезе и других внутриклеточных инфекциях), в мозговой ткани ( где его концентрация может быть значительно больше, чем в плазме крови), в абсцессах мозга, в тканях глаза (кроме хрусталика). Он легко проникает через плацентарный барьер к плоду, поэтому беременным его назначать нельзя.
Следует подчеркнуть, что концентрация левомицетина-основания в спинномозговой жидкости больше при приеме препарата внутрь, чем при его внутривенном введении. По-видимому, это связано:
- с медленным превращением левомицетина-сукцината в основание, так как активность гидролаз в почках и печени, как уже было сказано, ниже чем в кишечнике;
- быстрым выведением водорастворимого левомицетина-сукцината в неизмененном виде почками (около 60% от введенного количества за сутки).
Время сохранения терапевтической концентрации левомицетина-основания в плазме крови 6-8 ч, поэтому кратность назначения любым путем 4 раза в сутки с 1 мес жизни. В первые 2 нед – препарат вводят 1 раз в сутки, с 3 недели – 2 раза в сутки, это связано с незрелостью ферментных систем печени.
Левомицетин-основание на 90% подвергается биотрансформации в печени, где, после предварительного превращения нитрогруппы в аминогруппу, происходит присоединение остатка глюкуроновой кислоты с образованием водорастворимого (неактивного) метаболита, который в основном экскретируется почками. Только 10% активного основания выводится с мочой, создавая в ней противомикробные концентрации.
Период полуэлиминации левомицетина из крови у взрослых равен 2,3 ч, у детей младшего возраста он больше. При почечной недостаточности происходит кумуляция левомицетина в неактивной форме, поэтому необходимости снижать дозу нет. При заболеваниях печени тоже происходит накопление препарата, но в активной форме, поэтому нужен мониторинг для коррекции режима дозирования, или назначают другой антибиотик.
Побочные эффекты левомицетина
Побочное дейтствие антибиотика:
Левомицетин нельзя вводить в одном шприце с макролидами, пенициллинами, карбапенемами, аминогликозидами (выпадают в осадок). Левомицетин плохо комбинируется с другими антибиотиками: либо возникает антагонизм с макролидами, линкозамидами, фузидином, так как они влияют на одну и ту же 50-S-субъединицу рибосом, или с бета-лактамными антибиотиками, так как нарушается митоз микробных клеток; либо происходит суммация нежелательных эффектов при комбинации с тетрациклинами, аминогликозидами, полимиксинами и др.
Левомицетин можно одновременно назначать с ампициллином или амоксициллином при менингите, вызванном менингококком, пневмококком или гемофильной палочкой, на которые он влияет бактерицидно.
Нельзя комбинировать левомицетин с лекарствами, увеличивающими опасность возникновения его побочных эффектов. Это гематотоксические средства (сульфаниламиды, пиразолоны, цитостатики и т.п.), гепатотоксические препараты (амфотерицин В, гризеофульвин, парацетамол и т.п.), препараты железа, которые приводят к капилляротоксикозу.
Левомицетин нарушает биотрансформацию в печени (за счет связывания в ней некоторых цитохромов Р-450) целого ряда лекарств (бутамида, теофиллина, дикумарина, бензодиазепинов, дифенина, фенобарбитала), что приводит к их накоплению в организме.
Левомицетин уменьшает эффективность циклофосфамида, так как не происходит его превращение в печени в активный метаболит, который и вызывает лечебный, противоопухолевый эффект. При совместном введении с маннитолом, этакриновой кислотой, гидрохлортиазидом, клопамидом увеличивается экскреция левомицетина с мочой.
Нежелательные побочные эффекты левомецитина для детей
Рассматривая побочные эффекты препарата следует знать, что левомицетин – токсичный препарат с малой широтой терапевтического действия. При этом следует отметить большие индивидуальные особенности его переносимости.
Острый лекарственный гемолиз – генетически детерминированная реакция, возникает у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. После приема левомицетина больной желтеет, так как непрямой билирубин не успевает конъюгироваться, одновременно снижается число эритроцитов, уровень гемоглобина, но активность трансаминаз в крови остается в пределах нормы.
Негемолитическая анемия – генетически детерминированная реакция – возникает у людей с дефицитом уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы. После приема левомицетина больной желтеет, так как нарушается конъюгирование непрямого билирубина, но признаков гемолиза нет, активность трансаминаз в крови в пределах нормы.
Железодефицитная анемия, гипотрофия, миодистрофия – результат ингибирования левомицетином фермента митохондрий – феррохелатазы. Этот энзим способствует включению железа в структур гема. Поэтому снижается активность геминовых ферментов тканей, возникает анемия. Необходимо подчеркнуть, что железа в крови достаточно, общая железосвязывающая способность плазы крови равна «0», поэтому введение препаратов железа крайне опасно!
Наиболее опасные побочные эффекты левомицетина – «серый» коллапс и миелотоксическое действие.
Миелотоксическое действие. Через 3-5 дней после приема левомицетина может произойти угнетение эритроцитарного ростка кроветворения, что приводит к анемии. Через 10-14 дней можно получить угнетение гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения, что сопровождается лейкопенией (меньше 4 тыс/мл), нейтропения (меньше 500/мкл) и тромбоцитопенией (меньше 25 тыс/мл).
После отмены препарата костномозговые депрессии исчезают через 2-3 нед, это преходящие реакции, они дозо- и времязависимые. Но с частотой 1:24 000-1:40 000 встречается люди с особой генетической предрасположенностью к образованию опасных токсических метаболитов из левомицетина. У этих пациентов побочные эффекты левомицитина в любой дозе, введенной даже однократно, могут привести к тяжелым необратимым реакциям: тотальная гипопластическая анемия, агранулоцитоз. Причем эти реакции могут развиться сразу, чаще они возникают через 2-5 нед, а иногда через 3-6 мес.
Нельзя применять левомицетин необоснованно длительно и повторно! Нельзя назначать левомицетин детям, имеющим исходную костномозговую депрессию!
«Серый» коллапс возникает у недоношенных новорожденных, новорожденных и детей первых 2-3 мес жизни, при создании концентрации левомицетина в крови более 50 мкг/мл. Механизм возникновения данного осложнения – нарушение синтеза и функционирования дыхательных ферментов в митохондриях преимущественно миокарда. Это осложнение – следствие отравления неметаболизированным левомицетином. Начинается оно на 1-4-й день после начала применения данного антибиотика. У ребенка падает температура ниже нормы, отмечают вздутие живота, рвоту, дыхательные расстройства (дистресс), сопровождаемые тяжелым, с трудом устраняемым, метаболическим ацидозом. В течение 12 ч появляются серая окраска кожи, сердечно-сосудистый коллапс. При отсутствии помощи летальный исход развивается в течение 2-3 сут у 40-60% детей.
Сравнительно редко при приеме левомицетина могут возникнуть:
- кожно-аллергические реакции;
- периферические невриты, сопровождаемые жжением, онемением конечностей, пульсацией, в частности, у детей с муковисцидозом может быть неврит зрительного нерва, при этом снижается острота зрения и восприятия цвета (красного и зеленого), появляется «размывание» предметов;
- диспепсические расстройства и аноректальный синдром (при использовании левомицетина в свечах);
- дисбактериоз;
- синдром Яриша-Герксгеймера (эндотоксический шок, связанный с одновременной гибелью большого количества сальмонелл и др. Гр. «-» бактерий);
- колитный синдром;
- замедление заживления ран;
- алопеция и др.
