Причины хронического гепатита у детей

Причины заболевания

Хронический гепатит встречается практически у ребят всех возрастных групп (от 2 до 15 лет), но в основном у младших школьников. Чаще болеют девочки. Клиника заболевания довольно разнообразна. Прогрессирующие формы хронического гепатита с переходом в цирроз печени имеют немаловажное значение в структуре детской инвалидности и смертности. При этом уже в начале гепатита могут отмечаться признаки поражения многих органов и систем, что в значительной степени затрудняет правильную диагностику заболевания. Своевременное распознавание и правильный выбор лечения, определяющие прогноз хронического гепатита, возможны на основе комплексного клинического, биохимического, иммунологического обследования больного с прижизненным морфологическим изучением печеночной ткани.

Как протекает хронический гепатит у детей?

В настоящее время выделяют 2 формы болезни:

• хронический активный (агрессивный) гепатит (ХАГ),
• хронический персистирующий гепатит (ХПГ).

Важность подобного разделения обусловлена тем, что ХАГ является прогрессирующим заболеванием с неблагоприятным прогнозом, требующим незамедлительного лечения. ХПГ - это непрогрессирующее заболевание с благоприятным прогнозом, при котором обычно не проводится специального медикаментозного лечения.

Клиническая картина

Причины появления хронического гепатита у детей выявить не сложно. Так, у грудничков главным этиологическим фактором является вирус Б и, возможно, вирус ни А, ни Б. Связь с вирусной инфекцией подтверждается выявлением поверхностного антигена HBsAg в сыворотке больных ХГ. Кроме того, у отдельных больных может развиться так называемый идиопатический или первичный аутоиммунный гепатит, т. е. заболевание без выясненного этиологического фактора. Причинами гепатита могут быть:

1. Лекарственное поражение печени, прежде всего изониазидом, альфа-метилдопа, нейролептиками,
2. Наследственные заболевания (болезнь Вильсона - Коновалова),
3. Дефицит альфа-антитрипсина.

Возбудитель хронического гепатита у детей

В зависимости от обнаружения HBsAg в сыворотке крови ХГ, этиологически связанный с вирусом Б, можно условно разделить на антигенотрицательный и антигенположительный. Такое деление вызвано особенностями иммунного ответа макроорганизма на воздействие вируса. Выяснилось, что у больных с выраженными аутоиммунными сдвигами концентрация HBsAg очень низкая или антиген не обнаруживается. Возможно, иммунные сдвиги у этих больных отражают, с одной стороны, продолжающуюся или уже завершившуюся элиминацию вируса из организма, с другой - активное участие иммуноцитов (за счет особенностей иммунного ответа) в патологическом процессе.

Так, по данным пункционной биопсии и лапароскопии отмечается нарастание тяжести поражения печени у больных ХГ по мере снижения уровня или исчезновения HBsAg из сыворотки крови. Предполагается, что при антигенотрицательном хроническом гепатите, вызванном вирусом Б и сопровождающемся аутоиммунными сдвигами, прогрессирование печеночного процесса связано с генетически детерминированным дефектом супрессорной функции Т-лимфоцитов, а при антигенположительном хроническом гепатите, вызванном вирусом Б, не столь значительное поражение печени может быть обусловлено постоянной активацией Т-лимфоцитов-хелперов персистирующим вирусом. Это в свою очередь приводит к кооперации аутореактивных В-лимфоцитов, которые синтезируют аутоантитела, т. е. происходит не резко выраженный, но длительно и постоянно существующий аутоиммунный сдвиг, что объясняет более легкое поражение печени у антигенположительных больных.

Патогенез хронического гепатита

В результате указанных выше иммунных сдвигов, развившихся под влиянием вируса Б, возникают некроз гепатоцитов и клеточная инфильтрация в дольке и вокруг портальных трактов. Набухание и отек, клеточная пролиферация, нарушение крово- и лимфообращения, разрастание соединительной ткани приводят к увеличению печени и изменению ее консистенции. Причины хронического гепатита у детей могут быть двоякого происхождения. Она появляется при значительном поражении печеночной клетки как следствие распада гепатоцитов, свидетельствуя об активности печеночного процесса. В других случаях под воздействием вируса возникают метаболические нарушения в желчных ходах и вокруг них. В билиарном полюсе гепатоцитов выявляются значительные нарушения, вследствие чего затрудняется секреция желчи гепатоцитами. Это приводит к развитию внутриклеточного холестаза с развитием также выраженной желтухи.

При активном хроническом гепатите в результате распространения цитолиза возникает деформация дольки с образованием нового структурно-аномального узла - ложных долек. При поражении печеночных клеток вблизи портальных полей затрудняется кровоток в печени с возникновением портальной гипертензии. Синусоиды заменяются капиллярами, что еще больше затрудняет кровоснабжение гепатоцита. Эти процессы приводят к развитию цирроза печени. С этих позиций ХАГ и цирроз печени следует рассматривать как звенья одного и того же патологического процесса. Наличие внутрипеченочного холестаза также ведет к разрушению и полному запустению желчных ходов, т. е. к формированию первичного билиарного цирроза печени.

Гистологическая картина болезни

В области портальных трактов отмечается густая гистиолимфоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток, воспаление распространяется через разрушенную ограничивающую пластинку в паренхиму. Выявляется нарушение архитектоники печеночных долек вследствие:

• дистрофического полиморфизма гепатоцитов,
• ступенчатых некрозов,
• участков склерозирования.

Когда хронический гепатит переходит в цирроз печени, наблюдается образование узлов регенерации и ложных долек, сохраняются ступенчатые некрозы, выражен фиброз портальных трактов с распространением фиброзных септ на паренхиму. В случае присоединения синдрома внутрипеченочного холестаза появляется инфильтрация вокруг небольших желчных протоков, в расширенных желчных капиллярах располагаются желчные тромбы, отмечается скопление желчных пигментов в очагах некроза гепатоцитов.

Гистологические признаки, которыми проявляется хронический гепатит у детей, включают незначительную или умеренную инфильтрацию портальных трактов гистиолимфоцитарными элементами. Воспаление не заходит за ограничивающую пластинку, паренхима не изменена. Ступенчатых некрозов не наблюдается, иногда видны очаговые некрозы гепатоцитов, чаще в состоянии балонной или зернистой дистрофии.

Диагностика

Диагноз подтверждается динамическим наблюдением и характерными изменениями (тенденция к цитопении, увеличенная СОЭ, гиперпротеинемия с высокой гамма-глобулинемией, рост энергии трансфераз, положительные осадочные пробы). В диагностически трудных случаях прибегают к пункционной биопсии печени и лапароскопии.

Дифференциальный диагностика хронического гепатита у детей

Симптомы в период обострения, протекающего с желтухой, следует дифференцировать от острого вирусного рецидивирующего течения. Иногда только тщательное наблюдение за течением патологического процесса и применение пункционной биопсии или лапароскопии позволяют правильно поставить диагноз. Системные проявления и некоторые серологические феномены (LE-клетки, АНФ, антитела к ДНК, ревматоидный фактор, гипергаммаглобулинемия) создают определенные трудности в дифференциальной диагностике ХАГ и СКВ, ревматизма, ревматоидного артрита, дерматомиозита. В отличие от перечисленных болезней у малышей с ХАГ доминируют как клинические признаки поражения органа (значительное ее увеличение, иногда желтуха, сосудистые "звездочки"), так и лабораторные (резко положительные осадочные пробы, повышенная энергичность трансфераз, наличие в сыворотке антител и гладкой мускулатуры и в ряде случаев - HBsAg).

Хроническая активная форма гепатита

Ее следует дифференцировать от вторичных поражений при наследственной патологии (недостаточность а-1-антитрипсина и болезнь Вильсона - Коновалова), что особенно важно, так как методы лечения в том и другом случае различные.

При недостаточности oti-aнтитрипсина, как правило, уже с раннего возраста отмечается поражение легких, нередко с развитием эмфиземы, и в дальнейшем присоединяется поражение печёнки. В пользу ос-1-антитрипсиновой недостаточности говорит отсутствие или резкое снижение уровня ot-1-антитрипсина в сыворотке крови, что устанавливают путем иммуноэлектрофореза или методом радиальной иммунодиффузии сывороточного белка. Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова) связана с избытком содержания меди в организме вследствие нарушения биосинтеза церулоплазмина. При этом, помимо тяжелого поражения печени, часто с исходом в цирроз, при диагностике отмечаются нарушения со стороны центральной нервной системы в виде отставания в умственном развитии и экстрапирамидных расстройств. Правильной диагностике помогает исследование глазного дна с помощью щелевой лампы, выявляющей у больных с гепатолентикулярной дегенерацией на роговице зеленоватое кольцо - симптом роговичного кольца (кольцо Кайзера - Флешнера), которое образуется за счет отложения меди. Кроме того, выявляются пониженный уровень сывороточного церулоплазмина и накопление меди в печеночной ткани.

Хроническая персистирующая форма гепатита

Дифференцируется во время диагностики от постгепатитного синдрома (остаточные явления ОВГ), основываясь на сроках сохраняющегося печеночного процесса. При ОВГ он не превышает 6 мес, идет на убыль, в биопунктатах печёнки отмечаются только резидуальные органические изменения. Синдром Жильбера может протекать с укрупнением печени и малоизмененными функциональными печеночными тестами. В этих случаях наличие непрямой гипербилирубинемии одновременно со сниженной способностью к выделению связанной глюкуроновой кислоты с мочой, а также данные пункционной биопсии (обнаружение липофусцина в гепатоцитах, ожирение печеночных клеток, гликогенез их ядер) позволяют отграничить его от ХПГ. В ряде случаев, хронического гепатита трудно отличить от неспецифического реактивного заболевания, который встречается при таких болезнях, как туберкулезная интоксикация, холангит, патология желудочно-кишечного тракта и др. Они также сопровождаются увеличением печёнки и наличием диспепсических и астеновегетативных расстройств. Динамическое исследование биохимических тестов, практически не измененных при реактивной желтухе, и нормализация размеров печени на фоне лечения основной болезни позволяют правильно поставить диагноз. Однако в ряде случаев для этого приходится прибегать к морфологическому исследованию биопунктатов печени.

Жировой гепатоз

Жировой гепатоз, развивающийся у детей при алиментарных нарушениях, инфекциях, отравлениях под влиянием лекарств, также характеризуется увеличением органа, диспепсическими и нередко астено-вегетативными синдромами, что напоминает клинику хронического гепатита. Однако в отличие от последнего он протекает без цитолиза, а следовательно, при нормальных показателях активности гепатоцеллюлярных ферментов. Ему присущи гиперхолестеринемия и большое содержание сывороточных Р-липопротеидов.

Особенно важным следует считать разграничение ХПГ и ХАГ, принимая во внимание, что период обострения хронического гепатита может напоминать период ремиссии ХАГ. При этом необходимо учитывать, что при ХПГ отсутствует высокая гиперуглобулинемия, незначительно повышена энергия ферментов, отсутствуют нарушения гуморального иммунитета и, наконец, бывают характерные гистологические изменения в биопунктате печени.

Опорно-диагностические признаки вирусных желтух:

• характерный эпиданамнез;
• гепатомегалия в течение шести месяцев и более;
• спленомегалия в течение 6 мес и более;
• астеновегетативный синдром в течение шести месяцев и более;
• геморрагический синдром;
• отечно-асцитический синдром;
• внепеченочные знаки (сосудистые звездочки, пальмарная и плантарная эритема);
• обострения и ремиссии болезни.

Лабораторная диагностика хронического гепатита

Специфические методы:

• ХГВ-обострение – HBsAg (+), анти-HBc Ig М (+), анти-HBc IgG(+), HBeAg (+);
• ХГВ-ремиссия – HBsAg (+), анти-HBc Ig G (+);
• ХГВ-репликативная фаза – HBsAg (+), HBeAg (+), анти-HBc IgM (+), анти-HBc Ig G (+), ПЦР HBV ДНК (+), АлАТ >1,5 раза;
• ХГВ-интегративная фаза («носительство») – HBsAg (+), анти-HBc Ig G (4), ПЦР HBV ДНК (-), АлАТ < 1,5 N;
• ХГС-обострение – анти-HCV Ig М (+), анти-HCV Ig G (+), ПЦР HCV РНК (+);
• ХГС-ремиссия (вне обострения) – анти-HCV Ig М (-), анти-HCV Ig G (+), ПЦР HCV РНК (-).

Иммунологические методы:

Для хронического вирусного гепатита характерно стойкое достоверное снижение Т-супрессоров, рост в сыворотке крови иммуноглобулинов, появление в высоком титре антимитохондриальных и антиядерных антител, а также антител против липопротеина гепатоцитов.

Неспецифические методы:

• биохимические – повышение уровня печеночно-клеточных ферментов (увеличение АсАТ более выраженное, чем АлАТ), лактатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы;
• стойкая диспротеинемия (рост глобулиновых фракций, особенно γ-глобулинов, снижение альбуминов);
• рост показателей тимоловой пробы и β-липопротеидов, умеренное снижение сулемового титра. Часто выявляют повышение содержания общего холестерина, снижение уровня протромбина и проконвертина, пролонгирование времени свертываемости крови.

Дополнительные методы диагностики хронического гепатита – ультразвуковое исследование, реогепатография, пункционная биопсия печени. Даже при бессимптомном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печёнки, изменение эхогенности паренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки холецистита (наиболее часто встречается при ХВГB) и реже – панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалию, рост абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки.

Лабораторные данные о хроническом гепатите

У большинства ребят с ХАГ имеются нормохромная анемия (возможно появление и кумбсположительной гемолитической анемии), лейкопения и умеренная тромбоцитопения. Однако выраженная панцитопения отмечается только при сформировавшемся циррозе и обычно бывает связана с явлениями гиперспленизма. Практически у всех детей наблюдается резко и стойко увеличенная СОЭ. При исследовании анализов мочи у ряда мальчиков и девочек выявляются протеинурия, гематурия и цилиндрурия, указывающие на вовлечение в патологический процесс почек по типу гломерулонефрита. Однако в отличие от последнего эти почечные изменения имеют быструю положительную динамику после начатого лечения кортикостероидами. При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия с умеренной гипоальбуминемией и гипергаммаглобулинемией.

Осадочные печеночные пробы (тимоловая, сулемовая, формоловая, бромсульфалеиновая и др.), служащие косвенным индикатором дис-протеинемии и функционального состояния органа, часто бывают резко измененными. При обострении процесса растет количество сывороточных мукопротеинов (дифениламиновая проба, серомукоид).

Нарушение пигментного обмена наблюдается редко, обычно у больных с желтухой, выраженность которой зависит от тяжести печеночного процесса и степени гипербилирубинемии. Последняя может достигнуть высоких цифр (240 мкмоль/л) и более за счет прямой фракции билирубина (при появлении кумбсположительной гемолитической анемии увеличивается непрямая фракция билирубина).

Диагностические критерии

Очень информативным является определение активности сывороточных трансаминаз: аспарагиновой и аланиновой. Она может повышаться сверх нормы в 4-10 раз и более в зависимости от степени цитолиза печеночных клеток, четко коррелирует с другими показателями хронического гепатита, включая и морфологическое исследование ткани печёнки. Параллельно повышается активность и лактатдегидрогеназы.

При присоединении внутрипеченочного холестаза повышается активность щелочной фосфатазы и количество холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. Характерны и гемокоагуляционные сдвиги (снижение уровня протромбина, фибриногена, удлинение времени фибринолиза), отражающие тяжесть печеночного процесса.

При исследовании показателей гуморального иммунитета отмечается возрастание содержания сывороточных иммуноглобулинов G, реже А и М. Гемолитическая активность комплемента снижается особенно в период обострения. Сыворотка может быть акомплементарной. Наряду с этим возможно появление ревматоидного фактора, что чаще наблюдается у HBsAg-положительных больных, т. е. при персистировании вируса Б в крови. Методом непрямой иммунофлюоресценции обнаруживают аутоантитела к различным тканям и клеточным органеллам. Диагностически ценными являются антитела к гладкой мускулатуре, которые представляют собой гетерогенную группу антител, реагирующих с компонентами белка актомиозина. Они часто выявляются в высоких титрах (1:80 и выше). Особенно важно, когда будет проводиться диагностика определение в крови маркеров НВ-вируса: HBsAg, HBeAg, анти-НВ, анти-НВе.

Анализ крови при гепатите

Больше чем у половины детей в сыворотке крови имеются антиядерные антитела (антинуклеарный фактор, антитела к ДНК) в сравнительно высоких титрах и волчаночные клетки.

При ХПГ указанные выше изменения в периферической крови редки, не столь значительны, непостоянны, в период ремиссии могут самостоятельно ликвидироваться. Гиперпротеинемия и гипергаммаглобулинемия наблюдаются не всегда и менее резко выражены, чем при ХАГ. Примерно у 1/4 малышей в период обострения хронического гепатита отмечается незначительное возрастание IgG. Несколько чаще обнаруживается ревматоидный фактор в невысоких титрах. Антитела к гладкой мускулатуре имеются только в титрах, не превышающих 1:40. Появление антинуклеарных антител нехарактерно. Изредка выпадают слабоположительные осадочные печеночные пробы. Пигментный обмен нарушается очень редко, при этом гипербилирубинемия развивается как за счет прямой, так и непрямой фракции билирубина, не превышает 51,3 - 68,4 мкмоль/л.

В стадии обострения активность сывороточных трансаминаз повышается, но не более чем в 3 раза по сравнению с нормой. Активность других ферментов, как правило, не изменена. Гемокоагуляционные сдвиги, так же как и повышение содержания мукопротеинов, не характерны для ребят с ХПГ.

Для диагностики и разграничения двух его основных форм - ХАГ и ХПГ - наибольшее значение имеют пункционная биопсия и лапароскопия, но они возможны лишь в специализированных стационарах.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз ХВГ проводят с теми же болезнями, что и при острых вирусных формах. ХВГ следует дифференцировать от наследственных заболеваний обмена веществ, протекающих с признаками поражения печени (гепатолентикулярная дегенерация, гликогеновая болезнь, гемохроматоз, болезнь Нимана-Пика, дефицит α₁-антитрипсина, болезнь Гоше и др.), с наследственными пигментными гепатозами (синдром Жильбера, Криглера – Наджара, Дабина-Джонсона, Ротора и др.)

Теперь вам известны основные способы диагностики и причины хронического гепатита у детей.